Széchenyit a legmélyebb baráti kapcsolat Wesselényi Miklós báróhoz fűzte. Kapcsolatuk első éveit a közös út- és szerepkeresés, jövőképek kidolgozása, megosztása töltötte ki. Az öntökéletesítés fontos eszközének tekintették, hogy kíméletlen őszinteséggel figyelmeztessék egymást hibáikra. Barátságuk 1822-es nyugat-európai útjukon kovácsolódott különösen erőssé. A barátságot gyakorlati tevékenységek, közös kezdeményezések (akadémia, lóverseny, kaszinó) töltötték meg tartalommal.
Politikai pályájuk 1830 körül egyre inkább eltávolodott, ám a személyes kapcsolat soha nem szakadt meg közöttük. Mindketten igyekeztek valamelyest különbséget tartani magánviszony és közélet között.Wesselényi elítélése (1838) után Széchenyi mozgósította kapcsolatait, hogy a börtönbüntetést felfüggesszék, és a báró Gräfenbergbe utazhasson gyógykezelésre. A negyvenes években, miután Wesselényi elvesztette látását, a gróf még azt is felajánlotta, hogy költözzön hozzájuk. Wesselényi utolsó közszereplésével – egy újságcikkben – egykori barátját védte meg: élesen visszautasította a gyanúsítást, mely szerint a Döblingbe szállított Széchenyi nem beteg, hanem megszökött.
